165 atletas alinharam à partida do primeiro Monumento da temporada, com uma extensão total de 293 quilómetros. Entre eles quatro ex-vencedores da prova: Wout van Aert (Jumbo – Visma) – vencedor em 2020, Michał Kwiatkowski (Ineos Grenadiers) – vencedor em 2017, Arnaud Démare (FDJ) – vencedor em 2016 e Alexander Kristoff (Intermarché – Wanty – Gobert) – vencedor em 2014. Ao total, estavam 16 pódios presentes distribuídos por oito ciclistas diferentes, com destaque para um Philippe Gilbert (Lotto Soudal) que, em final de carreira, procurava o único Monumento que lhe faltava no palmarés (algo apenas conseguido por três ciclistas na história).
Filippo Conca (Lotto Soudal), Alessandro Tonelli (Bardiani), Yevgeniy Gidich e Artyom Zakharov (Astana), Filippo Tagliani e Ricardo Zurita (Androni Giocattoli) e Samuele Rivi e Diego Sevilla (EOLO – Kometa) compuseram a fuga do dia.
Os oito fugitivos revelaram-se difíceis de alcançar e só o desgaste anulou as hipóteses destes terem sucesso. Na chegada à ascensão da Cipressa Peter Sagan (TotalEnergies) despediu-se da luta pela prova devido a problemas mecânicos. A UAE Team Emirates começou a impor um ritmo frenético e, já sem fugitivos, Tadej Pogačar (UAE Team Emirates) mexeu à entrada do Poggio di Sanremo, sendo seguido por van Aert e Mathieu van der Poel (Alpecin – Fenix) – neerlandês que estava a cumprir a sua primeira prova da temporada. Søren Kragh Andersen (Team DSM) tentou a sua sorte logo depois mas foi igualmente anulado pelo fantástico duo do ciclocrosse.
Com o Poggio ultrapassado Matej Mohorič (Bahrain Victorious) acelerou no seu terreno predilecto: as descidas. O Campeão Nacional esloveno tirou o máximo partido do espigão de selim telescópico (uma inovação absoluta em ciclismo de estrada, importado do BTT – este permite o ajuste da altura do selim remota e instantaneamente) e chegou à Via Roma isolado (à semelhança de Jasper Stuyven no ano passado), levantando os braços.
Anthony Turgis (TotalEnergies) viu a sua equipa apostar todas as suas fichas nele depois do azar de Peter Sagan mas o francês nao conseguiu eliminar o espaço para Mohorič, chegando em 2º lugar. Poel venceu o sprint para o último lugar no pódio da prova com maior extensão do calendário UCI.
Relativamente ao Jogo das Apostas, Paulo Martins e Olivier Bonamici salvaram a uma versão moderna do Titanic.
