Pela 4ª vez na história a Vuelta a España começou fora de portas, mais concretamente nos Países Baixos. À partida, três portugueses – João Almeida e Ivo Oliveira (UAE Team Emirates) e Nelson Oliveira – e cinco ex-vencedores da prova – Alejandro Valverde (Movistar, 2009), Vincenzo Nibali (Astana, 2010), Chris Froome (Israel Premier Tech, 2011 e 2017), Simon Yates (BikeExchange, 2018) e Primož Roglič (Team Jumbo – Visma, 2019, 2020 e 2021) – num pelotão composto por 182 atletas distribuídos por 23 formações.
O tiro de partida foi dado através de um contra-relógio colectivo de 23,3 quilómetros onde a Team Jumbo – Visma reinou. Robert Gesink foi o primeiro líder da prova, passando o testemunho ao colega de equipa e compatriota Mike Teunissen no dia seguinte, num dia onde Sam Bennett (Bora Hansgrohe) foi o mais forte ao sprint. No último dia em terras neerlandesas o irlandês voltou a bater toda a concorrência, continuando a camisola vermelha na equipa da Jumbo mas no corpo de Edoardo Affini.
A ingressão do pelotão em terras espanholas trouxe as primeiras dificuldades montanhosas, com Primož Roglič (Team Jumbo- Visma) a mostrar empenho em vencer a sua quarta Vuelta consecutiva, vencendo a jornada e assumindo a liderança da prova. A primeira fuga a vingar surgiu ao quinto dia. Marc Soler (UAE Team Emirates) foi o mais tardio dos fugitivos mas o primeiro a chegar à meta, com Rudy Molard (FDJ) a assumir a liderança da prova.
Na primeira chegada em alto Remco Evenepoel (Quick – Step) foi o mais forte entre os favoritos, numa etapa conquistada por Jay Vine (Alpecin – Deceuninck) que saiu do grupo de favoritos na recta final da jornada. A segunda fuga bem-sucedida sucedeu-se ao 7º dia, com Jesús Herrada (Cofidis) a vencer em casa. No dia seguinte nova fuga vingou, com Jay Vine a erguer os braços novamente. No último dia antes do segundo dia de descanso a fuga também vingou, com Louis Meintjes (Intermarché – Wanty – Gobert Matériaux) a erguer os braços e Remco Evenepoel a distanciar-se de toda a concorrência. A distância foi ainda mais dilatada no contra-relógio inidividual que foi ganho por Remco com cerca de um minuto de vantagem sobre o 2º classificado, Primož Roglič.
O regresso às chegadas ao sprint foi conquistada por Kaden Groves (BikeExchange) que assim conquistou a sua primeira vitória na sua estreia em Grandes Voltas. O dia seguinte trouxe de volta as fugas com sucesso, com Richard Carapaz (Ineos Grenadiers) a erguer os braços, com os fugitivos Wilco Kelderman (Team DSM) e Jan Polanc (UAE Team Emirates) a entrarem no top-10. O dia seguinte foi dedicado aos sprinters com Mads Pedersen (Trek – Segafredo) a vencer e a selar praticamente a sua vitória na camisola verde. Richard Carapz repetiu a dose e vencer a 14ª etapa, num dia onde o líder mostrou alguma fragilidade, perdendo alguns segundos para os demais favoritos. O cenário repetiu-se no dia seguinte mas quem ergueu os braços foi Thymen Arensman (Team DSM).
A última semana de prova começou ao sprint e com a vitória de Mads Pedersen, num sprint onde Roglič foi ao chão, abandonando a prova no dia seguinte em consequência das mazelas que a queda deixou. Nesse dia foi Rigoberto Urán (EF) a levantar os braços oriundo da fuga do dia, entrando no top-10 ao final do dia. A 18ª etapa foi conquistada por Evenepoel, selando praticamente a camisola vermelha para si em Madrid. Pedersen venceu pela 3ª vez na edição, alcançando o maior número de pontos na camisola da regularidade desde 1955. O último dia antes da chegada a Madrid foi marcado, essencialmente, pela terceira fuga vitoriosa de Carapaz, selando assim a conquista da camisola da montanha. Na chegada a Madrid a UAE Team Emirates trabalhou para Pascal Ackermann mas na hora de Juan Sebastián Molano lançar o alemão este não teve a ponta final de outros tempo. O seu lançador tomado as suas rédeas numa das vitórias mais surpreendentes em sprints dos últimos anos.
Remco Evenepoel conquistou a primeira Grande Volta que completou, tendo consigo no pódio Enric Mas (Movistar Team) e Juan Ayuso (UAE Team Emirates), o ciclista mais jovem de sempre a figurar no pódio de uma Grande Volta desde o Tour de France de 1904. Evenepoel levou igualmente para casa a classificação da juventude. Mads Pedersen conquistou a camisola da regularidade, enquanto Richard Carapaz ganhou a camisola da montanha. Marc Soler foi o ciclista mais combativo enquanto a sua equipa, a UAE Team Emirates, foi a vencedora colectiva. A edição ficou ainda marcada pelas despedidas de Alejandro Valverde e Vincenzo Nibali.
Entre os comentadores do Eurosport, Luís Piçarra venceu, Olivier Bonamici deitou tudo a perder na chegada a Madrid, enquanto Paulo Martins ficou em branco durante o ano inteiro no Jogo das Apostas, algo nunca antes sucedido:
